Toshikatsu FUNAYAMA official blog

細胞シート工学による治療における問題点をまとめてみます。再生医療全体にかかる問題点は以前もまとめました。このうち、細胞シート工学による心臓への治療と、対象を絞り込んだ場合、すでに臨床応用が始まっている点から、法的な問題に含まれる有効性・倫理性の問題は回避できています。また、生物学的な問題に含まれる実用性と安全性の問題に関しても、今後も観察は必要ですが、現状では問題は顕在化していません。残る問題として、効率性に関するものがあります。効率性に関係する問題は「固体差異」と「培養速度」、それに「同疾患発症」を挙げています。「固体差異」とは、患者の細胞によっては培養量が不足する問題です。この細胞ごと発生する差異性の原因は、いまだ不明ですが、この現象に起因する問題は顕著です。一定時間経過した後に培養量が少ない患者は、筋肉組織をもう一度改めて採取する必要があります。これは治療開始時間の遅延につながる問題である。再びゼロベースから培養はスタートされます。さらに、患者から細胞を採取するためには胸部麻酔、または全身麻酔が必要です。患者が高齢や他の疾患を抱えている場合、麻酔は決して安全な処置ではありません。その分だけ身体に負担をかけることになります。そして、二度目の採取を行い、培養をしても、規定の量まで細胞が増殖しなかった場合、本治療は受けることができません。 ・大阪大学医学部附属病院: ヒト幹細胞臨床研究実施計画書の修正について, 第51回科学技術部会資料, 2009 ・阿形清和他: 再生医療生物学, 現代生物化学入門７, 岩波書店, 2009

人工物としての人工心臓埋込術について確認してきましたが、ここからは細胞シート工学を用いた心臓の治療について詳説します。現在、症例数はまだ少なく、治療方法が完全に決定しているわけではありません。また、再生医療の特徴である患者から細胞を採取するという点が最もばらつきがあるため、かかる時間なども個人差が生じやすいと見られています。おおよその流れは以下の通りです。まず、局所麻酔または全身麻酔のもと、下肢、主に大腿部から10g程度の筋肉を採取します。筋肉組織から筋芽細胞を単離し、およそ4週間かけて500平方cmのフラスコ40個分まで培養します。この時点で培養ができていない、または培養量が既定値に達していない場合は、もう一度筋肉採取から行いますが、2回採取を行ってもシートが作成できない場合は中止となります。培養は温度37℃、湿度100％、二酸化炭素濃度5％に設定されたインキュベータ内で行われます。そして、培養した細胞を集め、直径100mmの培養皿で25枚分の筋芽細胞シートを作成し、手術までの間、同様の環境で保管します。その後、開胸手術を行い、細胞シートを移植する、というのが一連の流れです。現在は、手術前・手術直後・2週間後・4週間後・12週間後・24週間後と、計6回の検査と観察を行い評価しています。 ・大阪大学医学部附属病院: ヒト幹細胞臨床研究実施計画書の修正について, 第51回科学技術部会資料, 2009

これらは症状の程度による分類ですが、ここで人工心臓との関係を考えてみます。現行の人工心臓は各要素を体内と体外で分割して配置され、体外に設置される要素も、基本的には常に携帯しなければいけません。その点を考慮しながら現在開発が進められている各人工心臓を見てみると、例えばDuraHeartなどは肩から鞄を一つさげるだけで移動が行えますし、EVAHEARTも小型のカートを引いて移動すれば良いですが、国立循環器病センター型はポンプ自体が体外にぶら下がっている状態であり、すべての要素を持って移動することは容易ではありません。これらをICIDHやNYHAと照らし合わせて見ると、DuraHeartやEVAHEARTは社会的不利＝NYHA Ⅱ度に当てはめることができると考えられますが、国立循環器病センター型は機能障害＝NYHA Ⅳ度に当てはまると言えます。つまり、人工心臓は生命維持が目的ではありますが、その先にある患者の生活を維持することが最終的な目標なのだと言えます。その視点で見れば、DuraHeartは移動が難しくないと表現しましたが、何も持たずに出かけられるに越したことはなく、現在最も優れた製品であっても課題は残っていると言えます。 独立行政法人国際協力機構　課題別指針「障害者支援」, 2009

心不全の程度を表す分類に「NYHA分類」というものがあります。これはニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)によって定められたものであり、心臓の重傷度を４種類に分類することができます。NYHA Ⅰ度「心疾患があるが症状はなく、通常の日常生活は制限されないもの」。NYHA Ⅱ度「心疾患患者で日常生活が軽度から中等度に制限されるもの。安静時には無症状だが、普通の行動で疲労・動悸・呼吸困難・狭心痛を生じる」。NYHA Ⅲ度「心疾患患者で日曜生活が高度に制限されるもの。安静時は無症状だが、平地の歩行や日常生活以下の労作によっても症状が生じる」。NYHA Ⅳ度「心疾患患者で非常に軽度の活動でも何らかの症状を生ずる。安静時においても心不全・狭心症症状を生ずることもある」。このNYHA分類と、ICIDHの関係を考えてみます。NYHA Ⅱ度以下の症状とICIDHの全分類を比較してみると、それぞれ、機能障害：NYHA Ⅳ度、能力障害：NYHA Ⅲ度、社会的不利：NYHA Ⅱ度と対応づけることができます。 独立行政法人国際協力機構　課題別指針「障害者支援」, 2009

人工心臓埋込術を行う目的は、重篤な心疾患の治療することですが、その目標とするところは患者の社会復帰です。ここで、疾患の程度によるヒトと社会の関係を分類して考えてみます。世界保健機構（WHO）は、1980年に国際疾病分類の補助分類として、国際障害分類（International Classification of Impairments Disabilities and Handicaps：ICIDH）を発表しました。この中で障害は３つの段階に分類されており、重い順に、機能障害・能力障害・社会的不利と呼ばれ、社会復帰が行えるのは多くの場合、社会的不利よりも軽度のものと言われています。例えば、「全盲の人が新聞を読めない」ということを各段階で考えてみます。機能障害（impairment）：目が見えないこと（目で見るという機能に障害があることを意味します）。能力障害（disability）印刷された文字が読めないこと（目が見えないために印字を読むという能力に障害があることを意味します）。社会的不利（handicap）：新聞を読めないために情報を入手できないこと（印字から情報が得られないために何らかの社会的な不利を得がちであることを意味します）。WHOではその後、2001年になって新たにICF（International Classification of Functioning）を発表し、健康を含めたヒトの健康状態に関わるすべてを対象とした分類を示しています。 独立行政法人国際協力機構　課題別指針「障害者支援」, 2009

人工心臓側の問題としては、まず耐久性が挙げられます。これは電力供給でも述べたように、一般的には何十年も連続使用するような製品は存在しません。しかし、人工心臓は当然胸腔内に収まってしまうため容易に取り出すことができません。つまり、機器のメンテナンスを行うことも容易ではなく、一度動き出してしまえば二度と簡単には取り出すことができないものです。そもそも、メンテナンスが必要であるという時点で、人工心臓としては問題であり、患者の生体を危険にさらさないためには、何十年という期間を想定した安全設計が保証されなければなりません。動作する機器における耐久性という点から工学的に考える場合、摩擦による問題が最も大きいと言えます。特に現在主流になっている連続流型と呼ばれるポンプは、回転機構で実現されているものが多く、それらの多くは回転軸が必要なものです。さまざまな解決策が講じられており、例えば、血流が入る空間とインペラを回す空間をシールするための素材などが研究されています。この問題に対して、インペラを磁気の力で浮上させることで解決しているDuraHeartは、大変優れていると言えます。他にも、生体の防護機構である排除反応などによって、人工心臓周囲に癒着が精製され、機能に影響を与えることもあります。これらも素材の耐久性として検討しなければなりません。最後に熱の問題です。摩擦などによる想定外の熱が体内で発生した場合、体内を密閉空間ととらえると熱が保存されることが一番の問題です。熱の逃げ場がない状態で、ある一点から集中的に熱が発生する場合、生体側では熱傷が生じ、人工心臓自体は筐体が熱によって破損することがあります。この問題に対して川崎が出した一つの解答は、肺動脈を、人工心臓の中でも最も熱が発生しやすい動力部に巻き付けることで、機器内部で発生した熱を肺に送る込む方法です。肺では血管は微細な毛細血管に分かれ、それぞれが肺胞を通じて外気に触れます。肺胞の膨大な面積を使って外気と体内の熱を交換し、再び冷たい血液を人工心臓に送り込むという方法です。現在、発生した熱を有効に外部に逃がす方法はこれ以外に報告されていません。 ・南淵 明宏, 心臓は語る, PHP研究所 ・小柳 仁, 心臓にいい話, 新潮社 ・磯村 正, 治せない心臓はない, 講談社 ・長山 雅俊, 心臓が危ない, 祥伝社 ・桜井靖久...

この内、人工心臓に最も影響を与えるのは血栓形成の問題です。血栓は血流に停滞箇所が発生するとその付近で形成されます。血栓そのものが人工心臓内において機器動作の妨げになることも問題ですが、それ以上に形成された血栓が血管を通過し、脳等、他の臓器の毛細血管内に塞栓をつくる方が問題としては甚大です。生体の防護機構が誘起される原因は主に人工物の表面上にタンパク質吸着層が生成され、血球成分などの細胞が付着するためと考えられています。そのため、人工心臓内の表面素材の改良に関する研究が続けられています。次に感染症に関しては体表に開けられた孔によるところが大きいです。これに対して、現在は２つの視点から研究が進められています。１つは孔の周辺のシール方法として、新しい素材の研究が進められており、もう１つは、孔を用いずにすべての要素を体内に納めるか、または経皮的に体外から必要な要素を送り込む方法の研究です。具体的には電力供給が挙げられます。心臓は1日24時間何十年という期間に渡って動作を続けなければいけません。その際に一番問題になるのは電池部の寿命です。現在、一般的な製品に用いられているリチウム−イオンなどの電池をいくら体内に保有できたとしても賄いきれる量ではありません。そこで、経皮的に体内電池に充電する方法が研究されています。具体的には体外・表皮コイルを使って、体内にある二次コイルに電磁誘導で充電する方法があります。電池も体内に埋め込むためには原子力バッテリーの実用化が望まれます。小型のものでも80年程度の運用に適応できると考えられています。 ・南淵 明宏, 心臓は語る, PHP研究所 ・小柳 仁, 心臓にいい話, 新潮社 ・磯村 正, 治せない心臓はない, 講談社 ・長山 雅俊, 心臓が危ない, 祥伝社 ・桜井靖久: 医用工学MEの基礎と応用, 共立出版, 1980